Kans op foliumzuurstapeling

05 oktober 2017 | Een verlaagde foliumzuurstatus behoort tot de meest voorkomende nutriŽntentekorten. Suppletie met een hoge dosis foliumzuur kan echter leiden tot stapeling van niet-gemetaboliseerde foliumzuur in het bloed, vooral bij mensen met MTHFR-polymorfismen.

B-vitamines waaronder foliumzuur, hebben naast hun rol in de energiestofwisseling, talloze andere functies; waaronder de biotransformatie van de lever. Volgens de Chinese en Ayurvedische geneeskunde vraagt de herfsttijd extra leverondersteuning. Foliumzuur is vooral effectief wanneer de andere B-vitaminen, met name vitamine B12, B6 en B2 aanwezig zijn. Folaat (vitamine B11) in voeding omvat een groep structureel verwante verbindingen (pteroylglutamaten) met vitamine-activiteit.

Het bekendste folaat is ongetwijfeld foliumzuur (pteroylmonoglutaminezuur). Deze laatste verbinding is een goed opneembare en chemisch stabiele verbinding die nauwelijks in voeding voorkomt en wordt gemaakt (synthetiseerd) voor toepassing in voedingssupplementen en verrijkte voedingsmiddelen.
Groep folatenVitamine B11 staat voor de groep folaten met vitamineactiviteit (‘folaat’) en niet alleen (synthetisch) foliumzuur. Beter is om voor vitamine B11 de algemene benaming folaat te gebruiken en niet foliumzuur zoals meestal het geval is. Folaat in voedsel zoals groenten (vooral groene bladgroenten), fruit, bonen en (orgaan)vlees is instabiel en gevoelig voor licht, zuurstof, opslag en hoge temperaturen, waardoor een groot deel van het folaat verloren gaat.

Een folaatdeficiëntie behoort dan ook tot de meest voorkomende nutriëntentekorten. Suppletie met een hoge dosis foliumzuur kan leiden tot stapeling van niet-gemetaboliseerde foliumzuur in het bloed, vooral bij mensen met MTHFR-polymorfismen.

Bij suppletie met 5-MTHF treden deze problemen waarschijnlijk niet op. Bij voorkeur wordt 5-MTHF samen ingenomen met andere B-vitamines, in elk geval met vitamine B12, vitamine B6 en vitamine B2.
5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF)Folaat wordt na opname in de darmen door darmcellen (enterocyten) omgezet in tetrahydrofolaat en vervolgens in 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF). 5-MTHF is de belangrijkste (actieve, co-enzymatische) vorm van folaat in het lichaam. In de vorm van 5-MTHF circuleert vitamine B11 in het bloed en wordt het in de lever opgeslagen. Voor het benutten van folaat is een goede maagdarmfunctie (met name duodenum) nodig. Suppletie met 5-MTHF heeft als voordeel dat het lichaam gegarandeerd en direct over deze actieve vorm van folaat beschikt.

Een verminderde MTHFR(methyltetrahydrofolaat)-activiteit is in verband gebracht met een reeks aandoeningen, waaronder:
- hart- en vaatziekten
- onvruchtbaarheid
- zwangerschapscomplicaties
- diabetes(complicaties)
- kanker
- (perifere) neuropathie
- diverse neurodegeneratieve en psychiatrische aandoeningen (schizofrenie, depressie, autisme, ziekte van Alzheimer, ziekte van Parkinson)
- osteoporose
- nierfalen.

Dit doet vermoeden dat (preventieve) verbetering van de folaatstatus met 5-MTHF veel gezondheidswinst op kan leveren [12-29].
Foliumzuur en vitamine B 2MTHFR is een vitamine B2-afhankelijk enzym. Riboflavine is component van de co-enzymen flavinemononucleotide (FMN is synoniem voor riboflavine-5’-fosfaat) en flavine-adeninedinucleotide (FAD). De omzetting van riboflavine in FMN en FAD is afhankelijk van een goed schildklierhormoonmetabolisme. Bij mensen met (milde) hypothyroïdie is er een verlaging van de aanmaak (synthese) van FMN (riboflavine-5’-fosfaat) en FAD.

Ook bij andere ziekten kan de omzetting van riboflavine in de co-enzymvormen verminderd zijn. Suppletie met riboflavine-5’- fosfaat (de natuurlijke, actieve co-enzymatische vorm van vitamine B2 in voeding) heeft mede daarom de voorkeur boven riboflavine. Vitamine B2 zit vooral in melkproducten, vlees, groenten, fruit, noten, zaden en graanproducten.
Foliumzuur en vitamine B6Vitamine B2 is nodig bij de omzetting van de actieve vorm van vitamine B6; de pyridoxaal- 5’-fosfaat (P5P). Vitamine B6 bestaat eigenlijk uit zes verwante verbindingen waarvan pyridoxaal- 5’-fosfaat (P5P) de belangrijkste is. Suppletie met vitamine B6 in de vorm van P5P heeft als voordeel dat de vitamine niet meer door het lichaam (met name in de lever) omgezet hoeft te worden in deze biologisch actieve vorm.

Een proces dat niet bij iedereen even efficiënt blijkt te verlopen, waardoor er risico op stapeling is. Daarnaast kan er vanwege de betere opname en werkzaamheid van pyridoxaal- 5’-fosfaat (P5P) volstaan worden met een lagere dosering. Vastgesteld is dat een zeer hoge dosis pyridoxine schadelijk is voor het zenuwweefsel (neurotoxiciteit)[30-32].

De samenwerkende B-vitamines, in voeding aanwezig in onder meer volkoren granen, fruit, groenten, vlees en zuivel, hebben een grote reeks effecten en zijn van belang voor de normale functie, ontwikkeling en onderhoud van het lichaam. Deze wateroplosbare B-vitamines worden in beperkte mate in het lichaam opgeslagen. Dagelijkse inname van voldoende hoeveelheden van deze vitamines is daarom belangrijk.

Subklinische tekorten aan B-vitamines (met name vitamine B6, folaat en vitamine B12) komen in Nederland geregeld voor. Dit komt o.a. door het niet-ideale voedingspatroon van de meeste Nederlanders, het verlies van B-vitamines met 10 tot 25% door voedselbewerking en vanwege de voedselbereiding. Voorlichting over kooktechnieken is net zo belangrijk als het doen van gezonde boodschappen.
Foliumzuur en choline De choline-inname is bij veel mensen marginaal omdat de bronnen waar het in voorkomt zoals lever, eidooiers, bonen, groene bladgroenten, bloemkool, quinoa, lecithine, biergist en tarwekiemen nog maar in geringe hoeveelheden worden gegeten. Ei heeft jaren in een slecht daglicht gestaan vanwege het vermeende negatieve effect op hart- en vaatziekten en bladgroenten waren vanwege de nitraten vaak het doelwit van foutieve voedingsvoorlichtingscampagnes. Door het Paleodieet zijn ook diverse cholinebronnen weggevallen (denk aan peulvruchten, ei, tarwekiemen). Uit een Australisch onderzoek [1] blijkt dat het Paleodieet leidt tot een duidelijke vermindering van de inname van calcium, jodium, thiamine (vitamine B1) en riboflavine (vitamine B2).

Een vervette lever (o.a. hoge triglyceridenwaarde in het bloed), maar ook spierschade (verhoogde creatinefosfokinase in het bloed) is een veel voorkomend probleem. Vervette levers komen steeds vaker voor. Als ‘biotransformator’ is de lever het belangrijkste methyleringsorgaan. Uit onderzoek blijkt dat methyldonoren zoals choline een belangrijke invloed hebben op de methylering van genen die voor leververvetting en -fibrose kunnen zorgen.

Of deze ziektebeelden tot uiting komen, is deels afhankelijk van het ‘aan- of uitzetten’ van de genen die hiervoor verantwoordelijk zijn. Dit epigenetische mechanisme van choline speelt daarmee een wezenlijke rol bij het voorkomen van leververvetting en -fibrose.

Veel gifstoffen binden zich met koolstofverbindingen, methylgroepen genaamd (dit heet methylatie). Lood, kwik en arsenicum bijvoorbeeld, maar ook hormonen worden op deze manier ontgift. Methylatie of methylering is een organisch chemische reactie waarbij een methylgroep aan een molecule wordt toegevoegd. Een methylgroep is een functionele groep, afgeleid van methaan (CH4). Het bestaat uit één koolstofatoom en drie waterstofatomen en heeft de formule CH3.

Wanneer deze biochemische afvalverwerkingsfabriek niet goed werkt, als gevolg van overbelasting of gebrek aan voedingsstoffen, maakt het lichaam schadelijke stoffen aan. Een voorbeeld hiervan is de stof homocysteïne. Dit kan dus het resultaat zijn van een probleem met de methylatie. Homocysteïne is een aminozuur dat in het menselijke lichaam aangemaakt kan worden uit een ander aminozuur, te weten methionine. Die omzetting gebeurt met behulp van enzymen [2-11].
Methylatie heeft diverse B-vitaminen nodigOnder normale omstandigheden wordt het geproduceerde homocysteïne weer omgevormd of afgebroken zodat de hoeveelheid in het lichaam niet toeneemt. Verloopt dit proces onvolledig dan kan homocysteïne in het bloed blijven circuleren.

Een verhoogd homocysteïne-gehalte (verhoogd homocysteïne) kan ontstaan door genetische afwijkingen, maar ook door een gebrek aan foliumzuur, vitamine B6, B2, B12, N-acetylcysteïne en TMG (trimethylglycine). Deze hebben namelijk een functie als co-enzym bij de afbraak van methionine. Met het toenemen van de leeftijd neemt het 'normale' homocysteïne-gehalte toe: met zo' n 5 tot 10% per 10 jaar.

Als ‘oorzaak’ voor hoge homocysteïnewaarden wordt naast een tekort aan B2, B6, B11 en B12 ook genoemd: hormoonpreparaten (de pil, androgenen, levo-dopa), bepaalde reguliere medicatie, alcoholmisbruik en roken. In wezen verbruiken deze ‘veroorzakers’ de hierboven genoemde vitaminen waardoor er een tekort ontstaat.

Choline is een belangrijke bron van methylgroepen, voornamelijk in de vorm van zijn metaboliet betaïne. Samen met folaat en cobalamine (B12) is het een belangrijk co-enzym voor de her-methylering van homocysteïne tot methionine in de methioninecyclus. Homocysteïne is een in hoge concentraties giftig stofwisselingsproduct van het aminozuur methionine. Een verhoogd homocysteïnegehalte is slecht voor hart en bloedvaten, hersenen, gewrichten en botten. Ook wordt het geassocieerd met beroertes. Daarnaast is methylatie cruciaal voor het in- en uitschakelen van genen, voor de overdracht van boodschappen tussen cellen en de regeneratie van zenuwen.
Foliumuur en vitamine B 12: biologisch actieve vormenCyanocobalamine is de synthetische B 12 variant die veel wordt gebruikt in voedingssupplementen en verrijkte voedingsmiddelen. Het voordeel van een voedingssupplement met de B 12 biologisch actieve (co-enzymatische) vormen (methyl- en adenosylcobalamine) is dat deze vitamine B12 dan direct beschikbaar is voor het lichaam [33-34].

Onderzoek toont een grotere verbetering van de cobalaminestatus aan die optreedt na inname van methyl - en adenosylcobalamine dan na inname van cyanocobalamine. Meer cobalamine wordt opgeslagen in de lever en minder cobalamine verlaat het lichaam met de urine (langere halfwaardetijd). Bovendien kan methylcobalamine in het lichaam direct worden benut als methyldonor. Er zijn aanwijzingen dat suppletie met methyl- en/of adenosylcobalamine tot betere klinische resultaten leidt dan suppletie met cyano- en/of hydroxocobalamine.
Commentaar Natuurdiëtisten NederlandDarmbacteriën in de darm produceren vitamines. Uit onderzoek blijkt dat de darmflora de volgende vitamines kan aanmaken: thiamine, pantotheenzuur, vitamine B6, vitamine B12, foliumzuur, biotine en vitamine K. Beïnvloeding van de darmflora door voeding, ziekte of medicatiegebruik (zoals antibiotica) kunnen invloed hebben op de aanmaak van vitamines. Daarnaast kunnen vitamines ook invloed hebben op een goede darmflora. Voorbeelden hiervan zijn riboflavine en vitamine D.

Het dagelijks innemen van een pilletje vitamine B2 (riboflavine) draagt bij aan een verhoging van de hoeveelheid Faecalibacterium prausnitzii, een darmbacterie die ziekteverwekkers verdrijft en de groei van goede bacteriën stimuleert. Dat staat in het proefschrift van Mehdi Sadaghian Sadabad: Interaction between the gut and its microbiota in inflammatory bowel disease(2015; Rijksuniversiteit Groningen).

Darmen bevatten een grote verscheidenheid aan micro-organismen (microbiota) die belangrijk zijn voor het verteren van voedsel en de ontwikkeling van een goed immuunsysteem. Bij patiënten met een chronische darmontsteking is de microbiële samenstelling ‘uit balans’. De darmen van deze patiënten bevatten in verhouding te veel ziekteverwekkers.

De promovendus Mehdi Sadaghian Sadabad ontdekte dat er maar liefst drie subgroepen bestaan van de darmbacterie F. prausnitzii. Iedere subgroep komt op een andere plek in de ontlasting voor en verdrijft daar bepaalde ziekteverwekkers of helpt de groei van goede bacteriën te stimuleren. Mehdi concludeert ook dat de hoeveelheid van deze darmbacterie kan worden verhoogd door dagelijks vitamine B2 te slikken.

Dan nog een tip met betrekking tot de lever. Zoals hier boven beschreven is de lever als ‘biotransformator’ het belangrijkste methyleringsorgaan en deze vraagt dus om goede verzorging. Geen wonder dat in de Traditionele Chinese Geneeskunde en de Ayurveda zo veel aandacht wordt besteed aan de leverconditie. Volgens de Chinese en Ayurvedische geneeskunde vraagt de herfsttijd extra leverondersteuning. Beschikt het lichaam over te weinig opbouwende voedingsstoffen (waaronder de bovengenoemde B-vitaminen), dan krijgt de lever niet genoeg voeding voor zijn brede palet aan biochemische taken.

Bron:

Referenties:
Thiamine (vitamine B1) en vitamine B6 werden vaak in heparinebloed (buis met groene dop) met de chromatografische directe bepaling (HPLC) bepaald. Steeds meer laboratoria schakelen over op het bepalen van thiaminedifosfaat (TDP) en pyridoxal 5í-fosfaat (PLP) in EDTA-volbloed (buis met paarse dop) met vloeistofchromatografie met massaspectrometrie (LC-MS/MS). Deze techniek is nauwkeuriger in staat de vitamines B1 en B6 te meten en daarmee kunnen zeer lage concentraties beter worden vastgesteld dan met de huidige techniek (HPLC). De referentiewaarden worden daardoor iets aangepast. Voor B6 is het 51-183 nmol/l.

Bronnen:
Puts J., Groot M. de, Haex M. et al. (2015). Simultaneous determination of underivatized vitamin B1 and B6 in whole blood by reversed phase ultra high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry. PLoS One 10: e0132018, 1-15.
Roelofsen-Beer de R.J.A.C., Zelst B.D. van, Wardle R. et al. (2017). Simultaneous measurement of whole blood vitamin B1 and vitamin B6 using LC-ESI-MS/MS. J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 1063: 67-73.
Steen G., Vlasveld L.T., Poot C.C. et al. (2009). Onderzoek naar referentiewaarden van laboratoriumonderzoek in een algemeen ziekenhuis: resultaten en bevindingen. Ned. Tijdschr. Klin. Chem. Labgeneesk. 34: 35-43.
Zelst B.D. van & Jonge R. de (2012). A stable isotope dilution LC-ESI-MS/MS method for the quantification of pyridoxal-5'-phosphate in whole blood. J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 903: 134-141.
Ziekenhuis Gelderse Vallei (2013). Aanpassing referentiewaarde vitamine B6 naar 51-183 nmol/l. Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede.
Zwam M. van, Smits M.G. & Endenburg S.C. (2011). Vitamine B6 intoxicatie: een pleidooi voor (h)erkenning. Ned. Tijdschr. Klin. Chem. Labgeneesk. 36: 94.

Referenties:
[1] Genoni A., Lyons-Wall P., Lo J. et al. (2016). Cardiovascular, metabolic effects and dietary composition of ad-libitum paleolithic vs. Australian guide to healthy eating diets: a 4-Week randomised trial. Nutrients 8: E314, 1-13 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27223304.
[2] Choline. Adv Nutr. 2010;1(1):46-8. http://advances.nutrition.org/content/1/1/46.long
[3] Zeisel SH et al. Choline: an essential nutrient for public health. Nutr Rev. 2009;67(11):615-623.
[4] Guerrerio AL et al. Choline intake in a large cohort of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Am J Clin Nutr. 2012;95(4):892-900.
[5] Zeisel SH. Nutrition in pregnancy: the argument for including a source of choline. Int J Womens
[6] Health. 2013;5:193-9. 5. Penry JT et al. Choline: an important micronutrient for maximal endurance-exercise performance? Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2008;18(2):191-203.
[7] Zhang CX et al. Choline and betaine intake is inversely associated with breast cancer risk: a two-stage case-control study in China. Cancer Sci. 2013;104(2):250-8.
[8] Lu MS et al. Choline and betaine intake and colorectal cancer risk in Chinese population: a case-control study. PLoS One. 2015;10(3):e0118661.
[9] Naber M et al. Improved human visuomotor performance and pupil constriction after choline supplementation in a placebo-controlled double-blind study. Sci Rep. 2015;5:13188.
[10] Mehta AK et al. Choline attenuates immune inflammation and suppresses oxidative stress in patients with asthma. Immunobiology 2010;215(7):527-34.
[11] Bjelland I et al. Choline in anxiety and depression: the Hordaland Health Study. Am J Clin Nutr 2009;90:1056-60.
[12] Folic acid. Monograph. Altern Med Rev. 2005;10(3):222-229.
[13] 5-Methyltetrahydrofolate. Monograph. Altern Med Rev. 2006;11(4):330-337.
[14] Cui R et al. Dietary folate and vitamin B6 and B12 intake in relation to mortality from cardiovascular diseases: Japan collaborative cohort study. Stroke. 2010;41(6):1285-9.
[15] Qin X et al. Effect of folic acid supplementation on the progression of carotid intima-media thickness: a meta-analysis of randomized controlled trials. Atherosclerosis. 2012;222(2):307-13.
[16] Ni J et al. Association between the MTHFR C677T polymorphism, blood folate and vitamin B12 deficiency, and elevated serum total homocysteine in healthy individuals in Yunnan Province, China. J Chin Med Assoc. 2017;80(3):147-153.
[17] Christen WG et al. Folic acid, pyridoxine, and cyanocobalamin combination treatment and age-related macular degeneration in women: the Women's Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study. Arch Intern Med. 2009;169(4):335-41.
[18] Shelton RC et al. Assessing effects of l-methylfolate in depression management: results of a real-world patient experience trial. Prim Care Companion CNS Disord. 2013;15(4).
[19] Neggers Y. The relationship between folic acid and risk of autism spectrum disorders. Healthcare (Basel). 2014;2(4):429-44.
[20] WHO. Guideline: Daily iron and folic acid supplementation in pregnant women. Geneva, World Health Organization, 2012.
[21] Barua S et al. Folic acid supplementation in pregnancy and implications in health and disease. J Biomed Sci. 2014;21:77.
[22] Wong WY et al. Effects of folic acid and zinc sulfate on male factor subfertility: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Fertil Steril. 2002;77(3):491-8.
[23] EFSA ANS Panel (EFSA Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food). Scientific Opinion on (6S)-5-methyltetrahydrofolic acid, glucosamine salt, as a source of folate added for nutritional purposes to food supplements. EFSA Journal 2013;11(10):3358.
[24] Vollset SE et al. B-Vitamin Treatment Trialistsí Collaboration. Effects of folic acid supplementation on overall and site-specific cancer incidence during the randomised trials: meta-analyses of data on 50,000 individuals. Lancet. 2013;381(9871):1029-36.
[25] Morris MS et al. Circulating unmetabolized folic acid and 5-methyltetrahydrofolate in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive test performance in American seniors. Am J Clin Nutr. 2010;91(6):1733-44.
[26] Lamers Y et al. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age. Am J Clin Nutr. 2006;84(1):156-61.
[27] Rozycka A et al. Homocysteine Level and Mechanisms of Injury in Parkinsonís Disease as Related to MTHFR, MTR, and MTHFD1 Genes Polymorphisms and L-Dopa Treatment. Curr Genomics. 2013;14(8):534-42.
[28] Chen JX et al. Genetic polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene (MTHFR) and risk of vitiligo in Han Chinese populations: a genotypephenotype correlation study. Br J Dermatol. 2014;170(5):1092-9.
[29] Aly RM et al. MTHFR A1298C and C677T gene polymorphisms and susceptibility to chronic myeloid leukemia in Egypt. Int J Clin Exp Pathol. 2014;7(5):2571-8.
[30] Levine S et al. Pyridoxine (vitamin B6) neurotoxicity: enhancement by protein-deficient diet. J Appl Toxicol. 2004;24(6):497- 500.
[31] Katan MB. Hoeveel vitamine B6 is toxisch? Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149(46):2545-6. [32] Spinneker A, Sola R, Lemmen V et al. Vitamin B6 status, deficiency and its consequences-an overview. Nutr Hosp. 2007;22(1):7-24.
[33] Stabler SP. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med. 2013;368(2):149-60. Solomon LR. Disorders of cobalamin (Vitamin B12) metabolism: emerging concepts in pathophysiology, diagnosis and treatment. Blood Rev. 2007;21(3):113-30.
[34] Allen LH. Causes of vitamin B12 and folate deficiency. Food Nutr Bull. 2008;29(2 Suppl):S20-34; discussion S35-7.

Referenties:
Vitamine B2 blijkt goed voor darmflora
Bron: Rijksuniversiteit Groningen; http://www.rug.nl/about-us/news-and-events/events/phd-ceremonies/?hfId=1869
Sadaghian Sadabad M. (2015). Interaction between the gut and its microbiota in inflammatory bowel disease. Proefschrift. Rijksuniversiteit Groningen, Groningen.
Sadaghian Sadabad M., Regeling A., Goffeau M.C. de et al. (2014). The ATG16L1-T300A allele impairs clearance of pathosymbionts in the inflamed ileal mucosa of Crohn's disease patients. Gut: [Epub ahead of print].